عدم انحلال کپسول و پیوند متقابل ژلاتین: علل, تست, راه حل های ذخیره سازی و بسته بندی

یک کپسول پس از تولید آزمایش انحلال را پشت سر می گذارد, اما چندین ماه بعد همان محصول طی یک مطالعه پایداری از کار می افتد. چه چیزی تغییر کرد? بوها شکست انحلال کپسول به طور خودکار به این معنی نیست API یا فرمولاسیون مشکل است. در کپسول های ژلاتینی, خود پوسته می تواند در طول زمان تغییر کند. ترکیبات واکنش پذیر مانند آلدئیدها, همراه با گرما, رطوبت, فعل و انفعالات فرمول-پوسته, و شرایط نگهداری, می تواند ترویج کند اتصال عرضی ژلاتین. پوسته ممکن است پس از آن یک نازک تشکیل دهد, غشای کم محلول به نام a پلیکول, کند کردن یا جلوگیری از باز شدن و رها شدن محتویات کپسول. اما پیوند متقابل تنها یک دلیل ممکن است - حلالیت ضعیف API, فعل و انفعالات جانبی, عملکرد بسته بندی, و حتی روش انحلال نیز نیاز به بررسی دارد. در این راهنما, ما با این عوامل قدم به قدم کار خواهیم کرد و نحوه شناسایی علت اصلی را نشان خواهیم داد, روش تست مناسب را انتخاب کنید, و از طریق فرمولاسیون بهتر خطر را کاهش دهید, ذخیره سازی, پردازش, و بسته بندی.

شکست انحلال کپسول چیست؟?

بوها شکست انحلال کپسول زمانی اتفاق می‌افتد که یک محصول کپسولی معیارهای پذیرش انحلال مشخص شده خود را تحت شرایط آزمون قابل اجرا برآورده نمی‌کند.. در یک آزمایش انحلال معمولی, کپسول باید خیس شود, باز یا متلاشی شدن, پرش را رها کن, و اجازه دهید داروی فعال در محیط آزمایش حل شود.

به عبارت ساده شده: خیس شدن ← تورم پوسته ← پارگی پوسته ← آزاد شدن پر ← انحلال API

با این حال, این مراحل را می توان با مشکلات پوسته کپسول مختل کرد, تدوین, شرایط ذخیره سازی, بسته بندی, یا روش انحلال. به عنوان مثال, یک کپسول ژلاتین در معرض برخی از ترکیبات واکنشی, دما, یا رطوبت ممکن است ایجاد شود اتصال عرضی ژلاتین و یک غشای کم محلول به نام a پلیکول. پوسته ممکن است به جای باز شدن عادی متورم یا لاستیکی شود, تاخیر در انتشار دارو.

مهم تشخیص دادن است تجزیه در مقابل انحلال. متلاشی شدن به شکستن یا حل شدن پوسته کپسول اشاره دارد; انحلال به داروی فعالی که در محیط حل می شود اشاره دارد. یک کپسول می تواند متلاشی شود (شکاف باز) با این حال اگر خود API به سرعت منحل نشود، هنوز نمی تواند معیارهای انحلال را برآورده کند. برعکس, کپسولی که هرگز تجزیه نمی شود به وضوح نمی تواند داروی خود را آزاد کند. وقتی در مورد «شکست انحلال کپسول» صحبت می کنیم,به طور کلی به این معنی است که کپسول پر شده به طور کلی در آزمایش انحلال شکست خورده است - اغلب به این دلیل پوسته باز نشد (یا دارو بیرون نیامد) در مدت زمان لازم.

علائم شایع شکست انحلال کپسول عبارتند از:

• کپسول دست نخورده باقی می ماند یا فقط تا حدی باز می شود.
• نازک, لاستیکی یا ژلاتینی پلیکول پس از آزمایش باقی می ماند.
• پر شده در داخل کپسول محبوس می ماند.
• پس از ذخیره سازی یا تست پایداری، انحلال کندتر می شود.
• کپسول ها به طور معمول باز می شوند, اما API خیلی کند حل می شود.

این مشاهدات می تواند به تعیین اینکه آیا مشکل به احتمال زیاد مرتبط است یا خیر کمک کند پوسته کپسول, تدوین, ذخیره سازی, بسته بندی, یا روش تست انحلال. USP <711> چارچوب کلی تست انحلال را ارائه می دهد, در حالی که USP <1094> به تست انحلال و ویژگی های کیفی مرتبط برای کپسول ها می پردازد.

پیوند متقابل ژلاتین و تشکیل پوسته

یکی از دلایل اصلی انحلال تاخیری است اتصال عرضی کپسول ژلاتین. از نظر شیمیایی, پیوند متقابل زمانی است که گروه های واکنشی پیوندهای کووالانسی بین زنجیره های پلیمری ژلاتینی تشکیل می دهند, باعث می شود پوسته بسیار کمتر حل شود. در حضور مقادیر کمی از آلدئیدها یا ترکیبات واکنش پذیر مشابه, یا زیر دما/رطوبت بالا, مولکول های ژلاتین می توانند پل هایی را تشکیل دهند که اساساً برگشت ناپذیر هستند. این یک نازک ایجاد می کند, شیشه ای پلیکول در داخل (و/یا خارج) از پوسته کپسول, به جای اینکه پوسته به سادگی حل شود. پلیکول نفوذ آب را مسدود می کند و پر شده را در داخل نگه می دارد, بنابراین دارو نمی تواند در محیط آزاد شود. نتیجه یک زنجیره معمولی از رویدادها است: اتصال متقاطع ژلاتین ← تشکیل پلیکول ← پارگی تاخیری پوسته ← انتشار تاخیری پر شدن ← شکست انحلال کپسول.

یک فلوچارت ساده تفاوت را نشان می دهد:

در عمل, کپسول های متقاطع اغلب نازک به جا می گذارند غشای ژلاتینی (پلیکول) بعد از آزمون. محققان خاطرنشان می کنند که در آزمایش انحلال, ژلاتین متقاطع "با یک پل در روی ستون فقرات پپتیدی مشخص می شود ... که باعث ایجاد غشاء یا دانه های نامحلول در آب می شود". مطالعه دیگری توضیح می دهد که اتصال متقابل منجر به تشکیل یک لایه بر روی سطح داخلی یا خارجی پوسته کپسول ژلاتینی می شود که از آزاد شدن پر کپسول جلوگیری می کند.. نکته کلیدی: اتصال متقابل پوسته کپسول را سخت تر می کند, مقاوم در برابر آب, و دیر باز می شود. هر گونه پری که در داخل محبوس شده باشد فقط به آرامی آزاد می شود, اگر اصلا.

چه چیزی باعث شکست انحلال کپسول می شود?

مشکلات انحلال کپسول می تواند از عوامل متعددی ناشی شود. در مورد اتصال عرضی ژلاتین, علل اولیه هستند مواد شیمیایی واکنش پذیر و محیط. اما مسائل مربوط به فرمولاسیون و تست نیز نقش دارند. علل کلیدی عبارتند از:

• آلدئیدها و ناخالصی های واکنشی. آثار فرمالدئید, گلوتارآلدئید, چربی های اکسید شده, یا حتی قندهای کاهنده می تواند به ژلاتین حمله کند. به عنوان مثال, آنتی اکسیدان یا مواد کمکی که تخریب ممکن است آلدئیدهایی تولید کند که اتصال متقابل را کاتالیز می کند. این به خوبی مستند است: یک بررسی اشاره می کند که "ژلاتین در حضور ترکیبات خاص, عمدتاً آلدئیدها ... می توانند پیوند متقابل داشته باشند..
• دما و رطوبت بالا. گرما و رطوبت اتصال عرضی را تسریع می کنند. قرار دادن پوسته های ژلاتین در معرض 40 درجه سانتی گراد / 75٪ RH (شرایط پایداری متداول تسریع شده) می تواند باعث ایجاد پیوند متقابل در طول هفته ها یا ماه ها شود. در واقع, یک مطالعه موردی نشان داد که یک فرمول کپسول به طور معمول در هنگام پرتاب حل می شود به طور قابل توجهی کند شد پس از سه ماه در 40 درجه سانتی گراد / 75٪ RH. رطوبت به خودی خود باعث ایجاد پیوندهای شیمیایی نمی شود, اما ژلاتین را پلاستیک می کند و شیمی واکنشی را فعال می کند. ترکیب گرم, ذخیره سازی مرطوب اغلب چیزی است که یک دسته کپسول خوب را به یک دسته شکست خورده تبدیل می کند.
• تعاملات API-پوسته و کمکی-پوسته. فرمول پر می تواند به مشکلات کمک کند. برخی از APIها یا مواد کمکی می توانند پوسته را جذب کنند یا با آن واکنش نشان دهند. به عنوان مثال, پرهای بسیار اسیدی یا بازی, یا مواد جاذب رطوبت, ممکن است pH محلی یا محتوای آب را در سطح مشترک پوسته تغییر دهد. API های اکسید کننده یا پرکننده های مبتنی بر لیپید می توانند در طول زمان پراکسیدها یا آلدئیدهای واکنشی تولید کنند که در نهایت ژلاتین را به هم پیوند می دهند.. حتی طعم ها, رنگ, یا پوشش های درون پر می توانند به داخل پوسته مهاجرت کنند. اگر دارو یا ماده کمکی کپسول باشد ناسازگار با ژلاتین, انحلال ممکن است کند شود. برعکس, یک پوسته کپسول غیرقابل نفوذ (به دلیل پیوند متقابل) ممکن است کسی را گمراه کند که فکر کند فرمول مسئله است, بنابراین تجزیه و تحلیل دقیق مورد نیاز است.
• مواد پوسته کپسول. اکثر شکست های انحلال مرتبط با پیوند متقابل شامل می شوند کپسول های ژلاتین سخت. جایگزین های گیاهی (کپسول HPMC/سلولز) انجام دهید از طریق این شیمی آلدئید پیوند متقابل ندارد. کپسول های سلولزی ممکن است همچنان مشکلات پایداری داشته باشند, اما آنها یک لایه بر پایه پروتئین تولید نمی کنند. (توجه داشته باشید: اگر کپسول HPMC ژلاتینی به نظر برسد, به احتمال زیاد به دلیل رطوبت بیش از حد است تا پیوند متقابل واقعی.) برای پوسته های ژلاتین استاندارد, نوع ژلاتین (گاو در مقابل خوک, قدرت شکوفه دادن, محتوای نرم کننده) می تواند بر حساسیت تأثیر بگذارد. در هر صورت, کپسول های HPMC به استراتژی آنالیز متفاوتی نیاز دارند; برای پوسته های ژلاتینی, اتصال متقابل یک خطر منحصر به فرد است.
• بسته بندی و محیط هد اسپیس. انتخاب ظرف در طول زمان بر رطوبت کپسول تأثیر می گذارد. یک بطری ضعیف می تواند باعث جذب یا از دست دادن رطوبت شود, تغییر خواص پوسته. مواد یا لاینرهایی که مواد فرار را ساطع می کنند یا از بین می برند نیز مهم هستند. به عنوان مثال, بسته های سیلیکاژل خاصی یا کربن فعال موجود در بسته بندی می تواند جذب آلدئید و رطوبت, کپسول های محافظ. از طرف دیگر, خود مواد بسته بندی (مانند چسب یا پوشش) ممکن است مواد واکنش دهنده را شسته شود. به طور کلی, اگر کپسول ها بدون ماده خشک کننده در کیسه یا بطری قابل نفوذ بسته بندی شده باشند, رطوبت متغیر فضای سر می تواند اتصال متقابل را در طول ذخیره سازی بسیار بیشتر کند.
• مشکلات روش تست انحلال. گاهی اوقات مشکل از کپسول نیست بلکه آزمایش است. به عنوان مثال, محیط انحلال یا سورفکتانت ها (مانند SLS) می تواند آنزیم مورد استفاده در تست های Tier II را دناتوره کند, پنهان کردن رفتار واقعی. همچنین, یک دستگاه نامناسب (به عنوان مثال. سرعت پارو خیلی کم) ممکن است باعث انحلال به ظاهر آهسته شود. تأیید اینکه یک آزمایش ناموفق به دلیل خطای تجهیزات یا روش نیست، حیاتی است. USP <711> فصل اشاره می کند که محیط های حاوی آنزیم (ردیف دوم) فقط پس از تایید پیوند متقابل مجاز است, نه به عنوان یک تعمیر معمولی.

جدول 1 خلاصه می کند که چگونه مشاهدات مختلف ممکن است دلایل متفاوتی را پیشنهاد کنند:

جدول 1. مشاهدات در مقابل. علل احتمالی در شکست انحلال

مشکل پوسته یا مشکل فرمولاسیون? یک رویکرد تشخیصی عملی

زمانی که انحلال با شکست مواجه می شود, بسیار مهم است که بگوییم آیا پوسته کپسول یا فرمولاسیون پر مقصر است. جدول زیر شاخص های کلیدی را با هم مقایسه می کند.

جدول 2: نحوه تشخیص اتصال متقابل پوسته کپسول در مقابل مشکلات فرمولاسیون در شکست انحلال. برای سرنخ قطعی از تست سوئیچ کپسول استفاده کنید. اگر انتقال محتویات به یک پوسته تازه انحلال را عادی می کند, مشکل از پوسته قدیمی بود.

تشخیص مشکلات انحلال کپسول

زمانی که انحلال با شکست مواجه می شود, ما دنبال می کنیم گردش کار تشخیصی. درخت تصمیم به جداسازی علت اصلی کمک می کند. اول, آزمایش را در شرایط کنترل شده مجدداً اجرا کنید. کپسول ها را بررسی کنید: اگر بسیاری از آنها دست نخورده باقی بمانند, اتصال متقابل پوسته محتمل است. اگر پوسته ها به طور معمول باز شوند اما پودر حل نشده باشد, مشکل احتمالاً فرمول یا API است.

مراحل عیب یابی:

1. پارگی پوسته را بررسی کنید: آیا کپسول ها واقعاً باز نشدند؟? اگر بله, اتصال متقابل به شدت مشکوک است. اگر کپسول ها باز شوند, حرکت کن.
2. به دنبال پلیکل باشید: هر لایه نازک یا توده لاستیکی روی پوسته? این نشانه بارز ژلاتین متقابل است.
3. مقایسه نمونه های تازه و قدیمی: اگر تازه (T=0) دسته ای می گذرد و فقط آنهایی که از نظر پایداری پیر می شوند شکست می خورند, این به یک اثر پیری یا ذخیره سازی (به عنوان مثال. پیوند متقابل در طول زمان).
4. پوسته کپسول را تغییر دهید: در صورت امکان, پر شده را از یک کپسول قدیمی خالی کنید و آن را در یک کپسول جدید قرار دهید, پوسته ژلاتینی کهنه نشده است (یا حتی یک پوسته HPMC) و دوباره تست کنید. اگر به طور معمول حل شود, پوسته اصلی مقصر بود.
5. حلالیت فرمولاسیون را بررسی کنید: به طور مستقل API و مواد کمکی را حل کنید. افزودن آنزیم ها یا محیط های مختلف را در نظر بگیرید: اگر آنزیم به طور چشمگیری آزادسازی را بهبود بخشد, پیوند متقابل ممکن است در بازی باشد (از آنجایی که آنزیم ها باعث هضم پلیکل می شوند). اگر حتی داروی خالص انحلال آهسته داشته باشد, تمرکز بر فرمولاسیون.
6. بررسی داده های پایداری: شرایط نگهداری را بررسی کنید (دما/RH) و هر نوع گشت و گذار. اگر گرما/رطوبت بالا وجود داشت, ریسک پیوند متقابل بالاست.
7. بسته بندی و ذخیره سازی را ارزیابی کنید: یکپارچگی بسته بندی را بررسی کنید, محتوای رطوبت (از دست دادن در خشک شدن) از کپسول ها. به دنبال استفاده از ماده خشک کننده یا رطوبت هوا باشید.

درخت تصمیم گیری مختصر کمک می کند:

جدول 3 در زیر نشانه های بیشتری در مورد آنچه در هر منطقه باید بررسی شود ارائه می دهد:

جدول 3. چک لیست بررسی برای شکست انحلال کپسول

این بررسی های ساختاریافته و درخت تصمیم، تحقیقات را هدایت می کند. در عمل, تایید می کند پیوند متقابل در مقابل فرمولاسیون کلیدی است. به عنوان مثال, اگر کپسول ها به طور معمول باز می شوند، اما آزادسازی همچنان کند است, افزودن آنزیم های گوارشی به محیط اغلب انجام می شود نه کمک کند, نشان می دهد که مشکل در فرمولاسیون یا حلالیت دارو نهفته است, نه اتصال عرضی ژلاتینی. USP و دانشمندان بر این نکته تأکید دارند: افزودن آنزیم ها تنها زمانی توجیه می شود که شواهد به ژلاتین متقابل اشاره کنند, نه به عنوان یک تعمیر پیش فرض.

تست انحلال USP (ردیف اول و ردیف دوم)

USP <711> فصل "انحلال". (و USP مرتبط 1094 راهنمایی کپسول) نحوه آزمایش کپسول های سخت را بیان می کند. آزمون استاندارد (ردیف I) از رسانه های کمکی استفاده می کند (به عنوان مثال. 0.1 N HCl یا بافرها, اغلب با تحریک ملایم). اگر دسته ای در ردیف I شکست بخورد, ابتدا باید تأیید کرد که تجهیزات و روش صحیح است. اگر مشکوک به پوسته اتصال متقابل باشد (بالا را ببینید), USP اجازه می دهد تا Tier II آزمایش با استفاده از آنزیم های گوارشی برای تجزیه لایه ژلاتینی.

• ردیف I (انحلال استاندارد): آزمایش معمول انحلال تکمیلی را انجام دهید. اگر کپسول ها معیار پذیرش را نداشته باشند, کپسول ها را بررسی کنید. آیا تا حدی ژلاتینی هستند؟? آیا شواهدی دال بر وجود پلیکول وجود دارد؟? اگر بله, این آزمایش احتمالاً منعکس کننده پیوند متقابل پوسته است. اگر پوسته ها خوب باز شدند, مسائل روش را در نظر بگیرید.
• ردیف دوم (به کمک آنزیم): اگر پیوند متقابل تایید شود, USP آزمایش مجدد با آنزیم ها را توصیه می کند: به طور معمول پپسین برای محیط اسیدی (pH ≤6.8) و پانکراتین (ترکیبی از جمله تریپسین, آمیلاز, پروتئاز) برای محیط خنثی به پایه. به عنوان مثال, مارکز و همکاران. اضافه کردن را توصیف کنید 750,000 واحد در لیتر پپسین در 0.01 N HCl (pH 1.2) برای 5 دقیقه, سپس سورفکتانت را اضافه کنید. ایده این است که هضم آنزیمی ژلاتین متقاطع را تجزیه می کند, اجازه می دهد تا پر حل شود. مهم است, USP <711> می‌گوید آنزیم‌ها تنها زمانی باید استفاده شوند که با شواهد پیوند متقابل ژلاتین توجیه شوند. دستورالعمل های تجدید نظر شده USP (مقاله محرک توسط گری و همکاران. 2014) توصیه صریح پپسین یا پانکراتین و حتی پاپائین/بروملین برای pH متوسط, همراه با مراحل پیش تصفیه برای قرار دادن سورفکتانت ها.

به طور خلاصه, انحلال ردیف دوم یک آزمون دو مرحله ای است: ابتدا کپسول ها را در محیط آنزیمی انکوبه کنید (بدون سورفکتانت) برای مدت کوتاهی, سپس انحلال کامل (اغلب پس از آن سورفکتانت اضافه می شود). اگر ردیف دوم بگذرد, این تایید می کند که ژلاتین متقاطع مانع انتشار می شود. با این حال, عبور از Tier II به طور خودکار یک فرمول را توجیه نمی کند; این به سادگی ثابت می کند که شکست تست استاندارد به دلیل شیمی پوسته بوده است, نه قدرت دارویی.

اثرات ذخیره سازی و پایداری

شرایط نگهداری بر رفتار انحلال کپسول تأثیر زیادی دارد. درجه حرارت و رطوبت نسبی قوی ترین تاثیر را بر روی پوسته ژلاتینی دارند. گرم, انبارهای مرطوب یا آب و هوای گرمسیری می توانند به سرعت باعث ایجاد پیوند متقابل شوند. حتی سفرهای کوتاه (به عنوان مثال. در طول حمل و نقل) می تواند واکنش های برگشت ناپذیری را در پوسته های حساس شروع کند. شرایط پایداری ICH تسریع شد (40 درجه سانتی گراد / 75٪ RH) یک تست استرس مفید است. اگر یک دسته پس از تنها 3 تا 6 ماه در این شرایط شکست بخورد, اتصال متقابل بسیار محتمل است.

یک مورد گویا: یکی از تولیدکنندگان متوجه شد که یک ترکیب کپسول در زمان آزاد شدن از انحلال عبور می کند اما پس از آن به طور چشمگیری کند می شود 3 ماه در 40 درجه سانتی گراد / 75٪ RH. تغییر سرعت با لایه قابل مشاهده روی کپسول مرتبط است. این تجربه FDA را منعکس می کند: در یک بررسی برنامه دارویی, شکست انحلال در ثبات تسریع شده باعث آزمایش آنزیم شد, تایید اتصال عرضی ژلاتین (علیرغم نتایج قابل قبول اولیه).

زمان نیز یک عامل است. پیوند متقابل می تواند در طول عمر مفید محصول به توسعه خود ادامه دهد. چند ماه ماندن در قفسه در یک انبار گرم می تواند انحلال را تغییر دهد. آزمایش منظم در نقاط پایداری متوسط (3, 6 ماه ها) تعیین کننده است. حتی اگر شرایط "زمان واقعی". (به عنوان مثال. 25درجه سانتی گراد/60% RH) بالاتر از رطوبت معمولی اتاق است, برخی از فرمول ها ممکن است به تدریج پیوند متقابل داشته باشند.

خلاصه, هر زمان که یک دسته کپسول به طور غیرمنتظره ای پس از ذخیره سازی حل نشد, بپرسید: آیا آنها در معرض گرما یا رطوبت بودند? اگر شکست وابسته به ثبات باشد (تازه باشه, پیر نشده است), تمرکز بر بسته بندی و محیط زیست.

چگونه بسته بندی می تواند از شکست انحلال کپسول جلوگیری کند؟

بسته بندی اولین خط دفاعی مشتری در برابر پیوند متقابل است. سیستم مناسب درب ظروف می تواند رطوبت و گاز راکتیو را محدود کنید ورود, به طور قابل توجهی عملکرد انحلال را حفظ می کند. استراتژی های کلیدی شامل:

• بسته بندی بطری (HDPE یا شیشه): بطری ها باید محکم بسته شوند و اغلب شامل الف هستند خشک کننده سیلیس بسته بندی کردن. آب بندی القایی (مهر و موم فویل زیر درپوش) به جلوگیری از تغییرات رطوبت کمک می کند. برخی از شرکت ها حتی استفاده می کنند قوطی های کربن فعال داخل بطری های HDPE: لیکار و همکاران. نشان داد که قرار دادن کپسول ها در بطری های حاوی کربن فعال به طور چشمگیری پایداری در زیر را بهبود می بخشد 40 درجه سانتی گراد / 75٪ RH. کربن به احتمال زیاد آلدئیدها و رطوبت را از بین می برد. برای محصولات بسیار حساس, با استفاده از بطری های چند لایه (با انتقال O2 و H2O کم) به علاوه نظارت بر رطوبت فضای سر می تواند نتیجه دهد. مطمئن شوید که بطری در صورت حساس به نور مات است, زیرا UV می تواند تجزیه ژلاتین را تسریع کند.
• بسته بندی تاول: تاول می تواند موانع رطوبتی بالاتری نسبت به بطری ها ایجاد کند, اما بستگی به مواد دارد. تاول های PVC معمولی مقاومت ضعیفی در برابر رطوبت دارند. PVC با روکش PVDC (PVC/PVDC) بهتر است, و PCTFE/Aclar یا آلومینیوم-آلومینیوم (الو الو) فویل ها بالاترین مانع را ارائه می دهند. به عنوان مثال, برای یک کپسول بسیار مرطوب, یک تاول Alu-Alu اغلب استفاده می شود. توجه داشته باشید که یک تاول Alu-Alu (تمام فویل) از رطوبت و نور جلوگیری می کند, اما گران تر است و باز کردن آن سخت تر است. از تاول استفاده کنید به خصوص اگر بسته بندی با دوز واحد ترجیح داده می شود یا اگر رطوبت خطر بزرگی است.
• خشک کننده ها و اکسیژن زداها: افزودن یک بسته خشک کن به یک بطری برای رطوبت استاندارد است. سیلیکاژل یا غربال مولکولی RH را پایین نگه می دارد. برای API های حساس به اکسیژن (حتی اگر ژلاتین نگرانی اصلی باشد, اکسیداسیون می تواند آلدئید تولید کند), جذب کننده های اکسیژن را در نظر بگیرید. مطالعه Likar نشان می دهد که کربن فعال می تواند نقش دوگانه ای داشته باشد.
• توصیه های بسته بندی: جدول 3 خطرات رایج و دستورالعمل های بسته بندی را تشریح می کند.

جدول 4. ملاحظات بسته بندی برای پایداری کپسول

(توجه داشته باشید: برای اطلاعات بیشتر در مورد گزینه های بسته بندی اولیه کپسول, جینلو را ببینید راهنمای بسته بندی کپسول.)

در عمل, تصمیم بسته بندی اغلب به تعادل هزینه در مقابل کاهش می یابد. حفاظت. بوها خط پر کردن کپسول (مثل جینلو ماشین آلات بسته بندی) را می توان تجهیز کرد مواد خشک کننده را اضافه کنید, مهر و موم القایی, و برای تست نشت بطری ها یا تاول ها. کنترل خط بسته بندی مناسب (مانند محفظه های خلاء برای آب بندی القایی, پر کردن رطوبت کنترل شده) کمک می کند تا اطمینان حاصل شود که مانع مورد نظر در هر واحد به دست می آید.

جلوگیری از اتصال متقابل کپسول: 7-مرحله چک لیست

کاهش بهتر است در اوایل توسعه و در طول تولید انجام شود. اینجا هستند 7 اقدامات پیشگیرانه:

1. مواد تشکیل دهنده صفحه نمایش: در مرحله فرمولاسیون, API ها و مواد جانبی را برای ناخالصی های واکنشی بررسی کنید. از موادی که حاوی آلدئید هستند خودداری کنید (به عنوان مثال. برخی از مواد نگهدارنده) یا عوامل کاهش دهنده. تست محصولات گلیکوزیله یا PEG های اکسید شده. اگر اجتناب ناپذیر است, مواد با درجه دارویی را با حداقل ناخالصی تهیه کنید.
2. سازگاری Shell-Fill را ارزیابی کنید: مطالعه سازگاری کپسول را انجام دهید. به عنوان مثال, پوسته‌های خالی را در مقابل کپسول‌های پر شده تحت استرس ذخیره کنید و مقایسه کنید. اگر مشکلات فقط در کپسول های پر شده ظاهر شود, تعاملات را بررسی کنید (به عنوان مثال, پرهای مایع ممکن است پوسته ها را پلاستیک کنند).
3. کنترل محیط تولید: در حین پر کردن و خشک کردن کپسول, حفظ RH پایین (در حالت ایده آل <40%) در منطقه تولید. استفاده از رطوبت گیر در پرکننده کپسول و پوشش اتاق ها. زمان نگهداری کپسول های در معرض هوا را به حداقل برسانید. (برای نرم ژل ها, دمای پر شدن و خشک شدن را نیز کنترل کنید.)
4. نظارت بر کیفیت پوسته: خواص پوسته ژلاتین را بررسی کنید (محتوای رطوبت, قدرت شکوفه دادن) از هر دسته. از پوسته هایی با رطوبت غیرمعمول بالا برای کپسول های سخت استفاده نکنید, زیرا آنها مستعد ایجاد پیوند متقابل هستند. به همین ترتیب, از رطوبت بسیار کم که می تواند پوسته ها را شکننده کند یا بعدا آب را جذب کند، خودداری کنید.
5. تست پایداری: تست های پایداری سریع و طولانی مدت را روی کپسول های پر شده انجام دهید, با استفاده از بسته بندی نهایی. یک آزمایش انحلال در هر نقطه پایداری بگنجانید. تشخیص زودهنگام هر کاهش سرعت به شما امکان می دهد عمل کنید (به عنوان مثال, بسته بندی را فرموله یا تغییر دهید).
6. انتخاب بسته بندی: یک بسته اولیه با موانع بالا بر اساس داده های پایداری انتخاب کنید. به عنوان مثال, اگر کپسول ها نشان داده شد 5% از دست دادن انحلال پس از 3 ماه در 40 درجه سانتی گراد/75% RH در بطری های بدون ماده خشک کن, برای محافظت بهتر، آن را به تاول تبدیل کنید یا ماده خشک کننده اضافه کنید.
7. کنترل های فرآیند: کنترل های خطی را اجرا کنید که رطوبت و دما را ردیابی می کند. از SCADA یا آلارم های خودکار در RH استفاده کنید. در صورت وجود از آنالیزهای رطوبت درون خطی برای پوسته کپسول استفاده کنید. همیشه از یک روش مکتوب برای کار با کپسول ژلاتین پیروی کنید (که رطوبت سنجی هستند), و اپراتورها را روی بسته بندی سریع آموزش دهید تا قرار گرفتن در معرض آن به حداقل برسد.

این مراحل یک رویکرد کیفیت به طراحی را تشکیل می دهند. با پیش بینی اتصال متقابل به عنوان یک خطر, ما می‌توانیم کنترل‌هایی ایجاد کنیم تا کپسول‌ها را در طول عمر مفید خود مقاوم نگه داریم.

نتیجه گیری

شکست انحلال کپسول اغلب یک مسئله چند عاملی است. تصور نکنید که شکست های اولیه فقط مشکلات فرمولاسیون هستند - پوسته را بررسی کنید. پیوند متقابل کپسول ژلاتین یک عامل بدنام است: مقدار کمی از آلدئیدها یا گرم, محیط مرطوب می تواند آن را تحریک کند, تشکیل لایه ای که دارو را به دام می اندازد. شناسایی پیوند متقابل نیاز به مشاهده دقیق دارد (به دنبال غشاهای روی پوسته است), مقایسه نمونه‌های تازه و قدیمی, و احتمالاً آزمایش مجدد انحلال با آنزیم ها. یک بار تشخیص داده شد, راه حل چند وجهی است: بهینه سازی فرمولاسیون برای از بین بردن ناخالصی های واکنش پذیر, کنترل رطوبت تولید, و یک سیستم بسته بندی قوی انتخاب کنید (به عنوان مثال. بطری هایی با تاول های خشک کننده یا فویل).

برای تولید کنندگان داروی کپسول, ادغام بررسی های انحلال در طول توسعه و تفکر کل نگر بسیار مهم است: شیمی پوسته + تدوین + پردازش + بسته بندی = عملکرد نهایی. اگر در حال برنامه ریزی یا ارتقای خط تولید کپسول هستید, با بسته بندی JinLu تماس بگیرید برای راه حل های جامع. ما دستگاه های پر کردن کپسول, تجهیزات آب بندی القایی, و خطوط بسته بندی تاول با کنترل های دقیق طراحی شده اند (رطوبت, آب بندی, بازرسی در خط) به شما کمک می کند از مسائلی مانند اتصال متقابل و شکست انحلال جلوگیری کنید.

سوالات متداول در مورد شکست انحلال کپسول و ژلاتین کراس لینک

مراجع：
1.کپسول - تست انحلال و ویژگی های کیفیت مرتبط —— USP <1094>
2.آنزیم ها در تست انحلال کپسول های ژلاتین —— کتابخانه ملی پزشکی
3.مطالعات پیوند متقابل در کپسول های ژلاتین تیمار شده با فرمالدئید و در کپسول های در معرض دما و رطوبت بالا —— PubMed
4.تست پایداری مواد و محصولات دارویی جدید —— من Q1A(R2)
5.تاثیر اتصال عرضی ژلاتین بر هم ارزی زیستی کپسول استامینوفن ژلاتین سخت و نرم —— PubMed
6.تأثیر آنزیم‌ها و سورفکتانت‌ها بر رفتار تجزیه کپسول‌های ژلاتین سخت با پیوند متقابل در طول انحلال —— PubMed