تولید مستمر: آینده تولید دارو – آیا کارخانه شما آماده است?

این صنعت داروسازی دستخوش یک انقلاب آرام است. تولید دسته‌ای سنتی جای خود را به سیستم‌های تولید مستمری می‌دهد که روز و شب اجرا می‌شوند, حرکت یکپارچه مواد از ابتدا تا انتها. در یک راه اندازی مداوم, فرآیندها یکی پس از دیگری بدون وقفه رخ می دهند. این به این معنی است که مواد خام به داخل جریان می‌یابند و فرم‌های دوز نهایی یکباره خارج می‌شوند, خط ناگسستنی. وعده تولید مداوم بسیار زیاد است: توان عملیاتی سریعتر, کیفیت ثابت تر, و زمان خرابی به میزان قابل توجهی نسبت به روش های دسته ای کمتر است.

تولید مستمر چیست?

ساخت مستمر (گاهی اوقات پردازش مداوم نامیده می شود) یک روش تولید است که در آن مواد خام به طور مداوم از طریق یک سری عملیات واحد متصل جریان می یابد. بر خلاف حالت دسته ای - که مقدار ثابتی از مواد را در مراحل پردازش می کند, مکث بین مراحل - یک خط پیوسته هرگز متوقف نمی شود. یک راهنمای صنعتی آن را به عنوان فرآیندی تعریف می کند که در آن مواد "از طریق یک سری مراحل بدون مکث برای تولید مقدار زیادی از محصولات با تغییرات اندک جریان می یابد". اساسا, یک سیستم تولید مداوم ترکیب می شود مخلوط کن, راکتورها, خشک کن ها, پرس های تبلت, ماشین آلات بسته بندی, و غیره, در یک دنباله یکپارچه. زیرا خط هرگز متوقف نمی شود, تا زمانی که مواد خام وارد آن می شود، خروجی جریان دارد. این اغلب به این معنی است 24/7 عملیات با شیفت اپراتورهای آموزش دیده مدیریت خط. دوز نهایی اساساً در یک جریان مداوم تولید می شود, نه در دسته های جداگانه.

شکل: کارگران با لباس های محافظ داخل اتاق تمیز داروسازی, محیط کنترل شده تولید مدرن را به تصویر می کشد. خطوط تولید مستمر اغلب در مناطق تمیز و کاملاً تنظیم شده برای حفظ کیفیت کار می کنند.

عملیات مستمر همچنین مفهوم "بچ" را تغییر می دهد. در یک گیاه پیوسته, یک دسته را می توان با زمان یا کل خروجی تعریف کرد. به عنوان مثال, یک دسته می تواند «هر چیزی که در آن تولید می شود 24 ساعت» به جای یک حجم ثابت. این انعطاف‌پذیری به این معناست که تولیدکننده می‌تواند به سادگی با اجرای خط طولانی‌تر یا کوتاه‌تر، تولید را افزایش یا کاهش دهد. نیازی به افزایش مقیاس بزرگتر نیست; خط فقط برای محصولات بیشتر ادامه می‌یابد یا پس از اتمام، مکث می‌کند.

چرا از دسته ای به پیوسته تغییر می کند?

عوامل متعددی شرکت های داروسازی را به سمت تولید مستمر سوق می دهد. پزشکی مدرن کیفیت بالایی را می طلبد, تحویل سریع, و کارایی هزینه - که رویکردهای مستمر می توانند به دستیابی به همه آنها کمک کنند. مزایای کلیدی شامل:

• تولید سریعتر و هزینه کمتر: خطوط پیوسته زمان خرابی را از بین می برد و مراحل دستی را کاهش می دهد. مطالعات نشان می‌دهند که فرآیندهای مستمر می‌توانند زمان کنترل کیفیت را تا حدودی کاهش دهند 50% و مصرف برق در حدود 40%. بدون توقف بین مراحل, انرژی و نیروی کار در واحد به طور قابل توجهی کمتر از حالت دسته ای است.
• کیفیت و قوام بهتر: یک خط یکپارچه "از تفکیک هر ماده ای جلوگیری می کند,” تولید محصولات بسیار یکنواخت. سیستم های پیوسته اغلب از حسگرهای درون خطی استفاده می کنند (فناوری تحلیل فرآیند, یا PAT) برای نظارت بر ویژگی های مهم در زمان واقعی. این بدان معنی است که انحرافات را می توان فورا تشخیص داد و اصلاح کرد, کیفیت محصول نهایی را تا حد زیادی بهبود می بخشد و تنوع را کاهش می دهد.
• ضایعات کمتر و ردهای کوچکتر: در پردازش دسته ای, نقص در اواخر اجرا می تواند به معنای بیرون ریختن کل دسته باشد. در یک خط پیوسته, فقط بخش آسیب دیده از بین می رود. همانطور که یک منبع توضیح می دهد, دوز مداوم تضمین می کند که هر گونه اختلاف "تنها منجر به رد یک مقدار محدود محصول می شود" به جای یک درام کامل از مواد. این دقت منجر به ضایعات و ضایعات بسیار کمتری می شود.
• انعطاف پذیری و مقیاس پذیری: گیاهان پیوسته به آسانی مقیاس بندی می شوند. به جای اجرای دسته های بزرگ ثابت, شما به سادگی خط را طولانی تر می کنید تا محصول بیشتری تولید کنید. به عنوان مثال, در طول یک اورژانس بهداشتی زمانی که تقاضا افزایش می یابد, یک کارخانه می تواند با افزایش زمان اجرا، خروجی را به سرعت افزایش دهد. برعکس, اگر تقاضا کاهش یابد, خط را می توان بدون نیاز به از بین بردن راکتورهای نیمه پر شده متوقف یا کند کرد.
• R ساده شده&انتقال D: زیرا تجهیزات پیوسته می توانند در مقیاس های مختلف عمل کنند, فرمول های توسعه یافته در آزمایشگاه می توانند مستقیماً به تولید منتقل شوند. این امر نیاز به آزمایش های چندگانه افزایش مقیاس را کاهش می دهد. اساسا, همان فلسفه فرآیند از آزمایشی تا مقیاس کامل اعمال می شود, صرفه جویی در زمان و مواد.

در مجموع, هدف تولید مستمر نوسازی زنجیره تامین است, افزایش استحکام فرآیند تولید و در نتیجه کاهش شکست محصول و افزایش کیفیت محصول.. پذیرندگان اولیه، زمان سریع‌تر ورود به بازار و استفاده بالاتر از تجهیزات را گزارش می‌دهند. این یک نوسازی قدرتمند در کف کارخانه است که جریان تولید را حفظ می کند.

شکل: اپراتورهایی که در یک منطقه تولید دارو کار می کنند. خطوط تولید مداوم مدرن می توانند فرآیندها را به هم متصل کنند (مخلوط کردن, دانه بندی, پر کردن, و غیره) برای تولید بدون درز.

پشتیبانی نظارتی و روندهای صنعت

تنظیم کننده های جهانی تولید مستمر را به عنوان یک نوآوری کلیدی می شناسند. آنها برای حمایت از آن دستورالعمل جدیدی صادر می کنند. به عنوان مثال, FDA دستورالعمل ICH Q13 خود را در مورد تولید مداوم در ماه مارس نهایی کرد 2023. این سند رسمی «توضیحاتی را در مورد ساخت مداوم ارائه می دهد (CM) مفاهیم» و جزئیات ملاحظات علمی و نظارتی ویژه تولید مداوم دارو. به همین ترتیب, آژانس دارویی اروپا (EMA) نویسنده مشترک I Q13 (نهایی شده در 2022) و این دستورالعمل ها را پذیرفته است.

سازمان بهداشت جهانی (سازمان بهداشت جهانی) همچنین دستورالعملی برای تعیین چارچوب جهانی تهیه کرده است. سند WHO به وضوح تولید مداوم را تعریف می کند, کارایی و مزایای کیفی آن را برجسته می کند, و شیوه های خوبی مانند نظارت در زمان واقعی و اعتبارسنجی پویا را ارائه می دهد. همچنین بر اجرای انعطاف پذیر تاکید می کند: دستورالعمل WHO بر نیاز به توصیه‌های قابل انطباق گسترده که کشورهای دارای منابع مختلف می‌توانند اعمال کنند، تأکید می‌کند.

به طور خلاصه, آژانس‌های سراسر جهان برای مشروعیت بخشیدن به رویکردهای مستمر با هم حرکت می‌کنند. (تا اینجا, پذیرش کم بوده است - تنها حدود هفت محصول دارویی ساخته شده از طریق فرآیندهای مستمر در سراسر جهان بین 2015 و 2022 - اما با بهبود فناوری و راهنمایی، این به سرعت در حال تغییر است.) پیام واضح است: تولید مداوم دیگر فقط تجربی نیست. این در قلب برنامه ریزی تولید داروی نسل بعدی است.

چالش ها و ملاحظات کلیدی

انتقال به تولید مستمر نیازمند سرمایه گذاری و برنامه ریزی است. ملاحظات مهم عبارتند از:

• سرمایه گذاری اولیه بالا: تجهیزات پیوسته جدید و یکپارچه سازی خط می تواند گران باشد. ساختن یک تاسیسات پیوسته اغلب به معنای راکتورهای سفارشی است, نوار نقاله ها, کنترل ها, و ساختمان های بالقوه جدید. اقتصاد یک نگرانی بزرگ است: کارشناسان خاطرنشان می‌کنند که شرکت‌ها باید هزینه تجهیزات جدید و بازنشستگی ظرفیت قدیمی را در مقابل بازده پیش‌بینی‌شده وزن کنند. یک مورد تجاری محکم و برنامه سرمایه گذاری مرحله ای ضروری است.
• تغییرات پیچیده: تغییر یک خط پیوسته به یک محصول جدید می تواند زمان بر باشد. ماشین های پیوسته قطعات زیادی به هم پیوسته دارند, همه آنها باید هنگام تعویض محصولات تمیز و تایید شوند. گزارش‌های صنعت نشان می‌دهد که انجام چنین تغییراتی «می‌تواند بیش از یک هفته طول بکشد» زیرا هزاران قطعه به تمیز کردن و مونتاژ مجدد دقیق نیاز دارند.. در نتیجه, خطوط پیوسته معمولاً کمپین های طولانی را با تغییرات نادر اجرا می کنند.
• آموزش فشرده: چون خط همیشه در حال اجراست, اپراتورها به آموزش جامع نیاز دارند. «بهره برداری از تجهیزات تولید مستمر نیاز به آموزش گسترده دارد,” توجه کارشناسان. کارکنان باید سیستم های کنترل پیشرفته و نحوه پاسخگویی به آلارم ها یا رانش را بدانند. در عمل, کارخانجات موفق مستمر حول شیفت های متعدد سازماندهی می شوند تا خط را تحت نظر داشته باشند 24/7.
• اعتبار سنجی و انطباق: اثبات یک فرآیند مستمر به تنظیم کننده ها مستلزم جمع آوری کامل داده ها است. تولیدکنندگان باید نشان دهند که این خط به طور مداوم با مشخصات کیفی در زمان واقعی مطابقت دارد. راهنما پیشنهاد می‌کند که تنظیم‌کننده‌ها زودتر درگیر شوند و از داده‌های PAT برای نشان دادن ثبات استفاده کنند. توسعه یک استراتژی کنترل قوی و طرح اعتبارسنجی پویا کلیدی است.
• یکپارچه سازی دیجیتال: سیستم های پیوسته به شدت به اتوماسیون متکی هستند. یک ستون فقرات دیجیتال قوی - MES/SCADA, PLC ها, شبکه های صنعتی - مورد نیاز است تا هر واحد به طور یکپارچه ارتباط برقرار کند. برنامه ریزی معماری فناوری اطلاعات/اتوماسیون به اندازه خود سخت افزار حیاتی است. پلتفرم‌های نرم‌افزاری جدید و راه‌حل‌های «بدون کد» به کارخانه‌ها کمک می‌کنند تا این سیستم‌های پیچیده را سریع‌تر ادغام کنند.

با وجود این موانع, بسیاری در صنعت، پیوسته را به عنوان یک تحول اساسی می بینند. اختلالات اخیر زنجیره تامین ارزش انعطاف پذیری را نشان داده است, تولید با توان بالا. رویکرد توصیه شده این است که از کوچک شروع کنید (به عنوان مثال. خلبان می دود) و در طول زمان تخصص ایجاد کنید.

تولید مستمر در عمل

یک خط تبلت پیوسته را در یک کارخانه مدرن تصور کنید. پودر در قیف مخلوط می شود, دانه بندی شده, و خشک شد, همه در یک جریان پیوسته. گرانول ها مستقیماً بدون مکث به پرس قرص می خورند. سپس هر تبلت بر روی یک نوار نقاله به ایستگاه های پوشش یا بازرسی در زمان واقعی سفر می کند. بالاخره, قرص ها مستقیماً به بسته بندی می روند - بسته های تاول یا بطری - بدون دست زدن انسان. در چنین تنظیمی, تجهیزات مدرن سرعت خود را حفظ می کند. به عنوان مثال, دستگاه های کارتن سازی با سرعت بالا می تواند بسته بندی کند 450 کارتن در دقیقه, مطابق با جریان تبلت هایی که از خط خارج می شوند.

در یک خط پیوسته کاملاً یکپارچه, به محض اینکه یک تبلت از پرس خارج می شود ممکن است توسط یک سنسور وزن شود; اگر خارج از مشخصات باشد, دستگاه می تواند پارامترها را بلافاصله تنظیم کند یا آن قطعه را منحرف کند. این بازخورد بلادرنگ از ردهای بزرگ جلوگیری می کند. شرکت های بزرگ (به عنوان مثال. جانسون & جانسون, فایزر, نوارتیس, و بسیاری از ژنریک ها) در حال حاضر نیروگاه های پیوسته یکپارچه برای مواد جامد خوراکی را آزمایش می کنند. موضوع رایج اتوماسیون سرتاسری با حداقل انتقال دستی است. هر چه تجهیزات بیشتری را به هم ببندید, مزایا بیشتر است.

آیا کارخانه شما برای تولید مداوم آماده است؟?

اگر شما یک مرکز تولیدی را مدیریت می کنید, در نظر بگیرید که چگونه گیاه خود را تکامل دهید. در اینجا چند مرحله و نکات وجود دارد:

1. محصولات هدف را ارزیابی کنید: تصمیم بگیرید که کدام محصولات برای تولید مداوم مناسب هستند. قرص ها و کپسول های خوراکی کاندیدهای اصلی هستند زیرا می توانند به آرامی جریان داشته باشند. به طور معمول, با حجم بالا, محصولات پایدار با نیازهای کمی با کیفیت بیشترین دستاوردها را دارند.
2. برنامه ریزی تدریجی: کل گیاه را به یکباره تغییر ندهید. با یک خلبان یا یک عملیات واحد شروع کنید. کارشناسان به شما توصیه می کنند «از کوچک شروع کنید, ثابت کنید که کار می کند, و با سرعتی ثابت گسترش می‌یابد.». به عنوان مثال, تبدیل فقط مرحله دانه بندی ابتدا آن را تست کنید. یک پایلوت را با مواد و حسگرهای واقعی اجرا کنید تا کنترل ها را تأیید کنید.
3. اتوماسیون و داده را ارتقا دهید: اطمینان حاصل کنید که تجهیزات شما دارای سنسورهای مورد نیاز هستند (جریان سنج, ترازو وزن, آنالایزرهای رطوبت, و غیره) و آنها را به یک سیستم کنترل مدرن متصل کنید. روی یک پلت فرم MES یا کنترل دیجیتال قوی سرمایه گذاری کنید. ساخت یک دوقلو دیجیتال را در نظر بگیرید (یک کپی مجازی از خط شما) برای بهینه سازی تنظیمات قبل از اجرای خط واقعی.
4. آموزش و کارکنان برای 24/7: تیم خود را برای حالت پیوسته آماده کنید. اپراتورهای متقابل قطار در سیستم یکپارچه و تنظیم برنامه های شیفت. بر یک طرز فکر کیفی فعال تأکید کنید - زیرا هر گونه تغییر و تحول باید در محل تشخیص داده شود.
5. با تامین کنندگان همکاری کنید: با یکپارچه سازهای تجهیزات با تجربه در خطوط پیوسته کار کنید. آنها می توانند نوار نقاله یا اتصال دهنده طراحی کنند (مانند فیدرهای خلاء محصور) بنابراین محصول به طور یکپارچه بین ماشین ها حرکت می کند. به عنوان مثال, دستگاه پرکن کپسول شما ممکن است مستقیماً به یک کارتن اتوماتیک با رابط های سفارشی وارد شود.
6. اعتبار سنجی و استراتژی کیفیت برنامه: تیم کیفیت/تنظیمات خود را زودتر درگیر کنید. ترسیم کنید که چگونه استراتژی کنترل و کیفیت ثابت را نشان خواهید داد. اهرم هدایت فعلی (من Q13, اسناد FDA/FMC, WHO پیش نویس می کند) در طول توسعه. برای استفاده از داده های گسترده آماده باشید (PAT, اندازه گیری زمان واقعی) در ارسالی های نظارتی شما.
7. به طور مداوم از داده ها استفاده کنید: یک بار در حال اجرا, از جریان داده پیوسته برای تنظیم دقیق فرآیند استفاده کنید. خطوط پیوسته ذاتا اطلاعات بیشتری تولید می کنند. استفاده از تجزیه و تحلیل یا یادگیری ماشینی می تواند به تثبیت عملیات حتی بیشتر و پیش بینی نیازهای تعمیر و نگهداری کمک کند.

بسیاری از کارخانه ها در ابتدا تنظیمات هیبریدی را اجرا می کنند (چند مرحله دسته ای, برخی مداوم). با گذشت زمان, کارخانه های موفق بخش های مستمر خود را گسترش می دهند. نکته کلیدی این است که از هم اکنون برنامه ریزی را شروع کنید. با انجام این مراحل, مرکز شما می تواند در میان رهبران آماده برای تولید داروی "نسل بعدی" باشد.

شکل: قرص هایی که از قیف پرس قرص پیوسته جاری می شوند. در ساخت مستمر, هر واحد مستقیماً عملیات بعدی را دنبال می کند, به حداقل رساندن زمان خرابی و حفظ جریان.

نتیجه گیری

تولید مداوم در قلب تولید داروی نسل بعدی است. مزایای آن - توان عملیاتی بالاتر, قوام برتر, و چابکی بیشتر - کاملاً با نیازهای صنعت هماهنگ باشد. پذیرش تولید مستمر نیازمند سرمایه گذاری و برنامه ریزی است, اما گیاهان آینده نگر در حال حاضر درو می کنند. اگر امکانات شما می تواند مخلوط کن های پیوسته را گرد هم آورد, گراز, پرس های تبلت, و ماشین آلات بسته بندی به یک جریان, شما آماده خواهید بود که با چالش های دارویی آینده روبرو شوید. زمان شروع هم اکنون است: کاوش راه حل های مستمر را آغاز کنید تا کارخانه شما برای فرصت های فردا آماده باشد.

شکل: یک محصول دارویی بسته بندی شده. خطوط تولید مستمر با هدف تغذیه مستقیم به بسته بندی می باشد (بطری کردن, تاول زدن, کارتن سازی) بدون وقفه, ثابت و کارآمد نگه داشتن خروجی.

سوالات متداول در مورد تولید مداوم در صنعت داروسازی

مراجع：
1.Q13 ساخت مستمر مواد و فرآورده های دارویی - سازمان غذا و داروی ایالات متحده
2.تولید مداوم در داروسازی: خطرات, جوایز و شروع - pharmamanufacturing.com
3.تولید مداوم دارو و بینش نظارتی معاصر آن – SPRINGER Nature
4.تولید مداوم داروهای نوترکیب: تحلیل جامع – SPRINGER Nature